IgA肾病（IgAN）是我国最常见的原发性肾小球疾病，也是导致青壮年患者终末期肾病（ESKD）最常见的病因[1]。《中国成人IgA肾病及IgA血管炎肾炎临床实践指南（2025）》强调，基于目前的治疗策略，绝大多数蛋白尿超过1 g/d 的患者会在50岁之前发生肾衰竭[1]。因此，IgAN的治疗策略急需优化，包括APRIL等在内的创新治疗靶点的相关药物正在不断研发中。
2025 年 10 月 21～25 日，中华医学会肾脏病学分会第二十八届学术年会（CCSN 2025）在郑州召开。《靶向 APRIL：实现 IgA 肾病蛋白尿显著缓解与肾功能保护的新策略》专题分会场由大连医科大学附属第一医院林洪丽教授主持，北京大学第一医院吕继成教授对 APRIL 在 IgA 肾病发病机制中的作用及 APRIL 抑制剂的疗效进行了分享，或将给临床治疗带来新的启迪。
图为吕继成教授分享「靶向 APRIL：实现 IgA 肾病蛋白尿显著缓解与肾功能保护的新策略」
一
优化 IgA 肾病管理：亟需更新治疗理念和治疗方案
对于IgA肾病，传统治疗策略主要是以支持治疗为基础，联合免疫抑制治疗[1]。然而基于传统治疗策略，大多数患者会在 10～15年内发生肾衰竭[2]，亟待优化治疗理念和治疗方案。
最新研究数据表明，IgA肾病患者蛋白尿水平越高，肾脏结局越差。蛋白尿≥0.5 g/d 时，ESKD风险显著升高，其中0.5～1.0 g/d组肾衰竭的HR 4.61，≥1.0 g/d 组HR 15.61[3]。
图 2 不同蛋白尿水平 IgA 肾病患的肾脏结局[3]
最新指南对 IgA 肾病管理目标提出了更高要求，《中国成人 IgA 肾病及 IgA 血管炎肾炎临床实践指南（2025）》指出，IgA 肾病总体治疗策略包括起始治疗和维持治疗两个阶段，短期治疗目标为蛋白尿 < 0.5 g/d，理想 < 0.3 g/d 及肾功能稳定；长期治疗目标为 eGFR 的年下降速率降低至 < 1 mL/min/1.73 m2[1]。
蛋白尿的控制对于预后具有重要意义，相关研究显示，IgA 肾病患者 6 个月内达到蛋白尿控制目标（< 0.5 g/d）可显著提高 10 年肾脏存活率（73% vs. 64%），且维持稳定目标值的时间越长，肾脏预后改善越明显[4]。
综上所述，为实现 IgA 肾病管理新目标，研发针对造成 IgA肾病进展因素的对因治疗药物是大势所趋。
二
对因治疗新进展：APRIL 靶点在 IgA 肾病发病机制中扮演重要作用
目前 IgA 肾病的发病机制尚未完全明了，现被广泛接受的是「四重打击」学说。IgA 肾病始于致病性半乳糖缺陷型 IgA1（Gd-IgA1）的过量产生，而其过量产生与黏膜相关淋巴组织（MALT）中的 APRIL 等 B 细胞活化和类型转换重组异常密切相关[5]。
APRIL是影响B细胞活性的关键介质之一，是长寿浆细胞的促存活因子（通过B细胞成熟抗原[BCMA]）并通过跨膜激活剂及钙调亲环素配体相互作用分子（TACI）促进免疫球蛋白转换为 IgG和IgA[5]。多项研究提示APRIL在IgA肾病发病中的作用：
动物实验表明，APRIL缺陷小鼠表现出血清和黏膜IgA水平下降，以及小肠固有层IgA+浆细胞减少[6]。
体外实验表明，与对照组相比，经APRIL刺激组 B 细胞的上清液 IgA 及 Gd-IgA 水平显著增加，并且将致病性 IgA 水平按总 IgA 水平进行归一化后，Gd-IgA 水平在 APRIL 处理后未发生改变，提示 APRIL 可能通过相对性地增加 Gd-IgA1 水平来介导其在IgA肾病发生和/或进展中的作用[7]。
病例对照研究显示，与健康对照组相比，IgA肾病患者的血浆 APRIL 水平显著升高，其 B 细胞 TACI 和 BCMA 的 mRNA 表达呈上调趋势。血浆 APRIL 水平与 Gd-IgA1 水平呈强正相关性[8]。
另有研究显示，APRIL水平升高与IgA肾病患者病情严重程度（蛋白尿水平升高、eGFR降低）及预后较差（ESKD和血清肌酐加倍）有关[8,9]。
图 3 血浆 APRIL 水平与尿蛋白严重程度及 eGFR 水平关联[8]
BAFF也是影响B细胞活性的重要因子之一，体外实验和动物实验表明，BAFF可能参与异常糖基化IgA的产生，不过在IgG-IgA免疫复合物的形成方面未表现出显著关联[10]。已有部分小样本研究显示，与健康人群相比，IgA肾病患者的血清BAFF 水平升高，目前正待更大规模研究进一步验证，相关III期研究也陆续在进行中，结果待披露[11,12]。
总体而言，分泌Gd-IgA1的B细胞主要来源于MALT生发中心持续输出的浆母细胞前体。APRIL在晚期B细胞分化、抗体分泌浆细胞的生成和维持以及 IgA 类型转换中起着至关重要的作用，BAFF则是过渡性B细胞和成熟B细胞存活的关键因子。根据目前研究，IgA+浆母细胞分化主要依赖于APRIL，APRIL 在IgA肾病发病中的作用明确[5-12]。
三
靶向 APRIL 的生物制剂：可直击病因，或为 IgA 肾病精准治疗带来新选择
APRIL靶点在IgA肾病发病中具有重要作用，针对该靶点的药物也在不断探索中。斯贝利单抗是一种全人源化的抗APRIL抗体，选择性结合并抑制APRIL的生物学活性，是全球首个靶向APRIL的单靶点生物制剂[13]。
APRIL抑制剂斯贝利单抗可直击病因，从源头上减少致病性 IgA产生，已得到多项研究证实：
动物实验：随着斯贝利单抗浓度的增加，APRIL与TACI和 BCMA受体的结合显著减少。这表明斯贝利单抗能够有效抑制 APRIL与这两个受体的结合，并可强效抑制APRIL介导的B细胞和浆细胞增殖[11]。此外斯贝利单抗可有效降低IgA肾病小鼠的血清IgA水平，显著减少肾脏免疫复合物沉积（IgA 沉积平均减少56%，IgG沉积平均减少83%，C3沉积平均减少41%，部分小鼠实现免疫复合物完全清除）[14]。
临床II期研究：斯贝利单抗的II期研究结果显示[15]：斯贝利单抗呈剂量依赖性方式抑制APRIL，可以显著降低尿蛋白肌酐比（uPCR），延缓肾功能下降速度，降低Gd-IgA1及APRIL水平，并且具有良好的安全性。
改善蛋白尿：斯贝利单抗2 mg/kg、4 mg/kg、8 mg/kg组第12个月时24小时uPCR分别较基线降低 34%、48.5%、52.5%，相当一部分患者达到临床缓解和尿蛋白<0.5 g/d。
图 4 第 12 个月时，达到临床缓解和尿蛋白 < 0.5 g/d 的患者比例[15]
延缓肾功能下降：从基线至第12个月，斯贝利单抗2 mg/kg、4 mg/kg、8 mg/kg组的eGFR 斜率估计值分别为-4.1、0.1、-0.8 ml/min/1.73m2，相对于安慰剂组的eGFR LS均值差分别为4.6、7.6、5.8。
降低 Gd-IgA1、APRIL 水平：斯贝利单抗以剂量依赖性方式抑制血清APRIL水平，在4 mg和8 mg组中观察到接近完全且持续的抑制；治疗12个月时，4 mg和8 mg组患者的血清半乳糖缺陷型IgA1降低约60%。
临床III期研究：斯贝利单抗的III期研究（VISIONARY STUDY）是一项全球多中心研究，在31个国家，240家中心进行，纳入510例患者，这是迄今为止针对成人IgA肾病的最大规模研究。中国作为参与地区之一，贡献了大量患者样本，入组 102 例。中期分析结果显示，斯贝利单抗治疗9个月，可较基线降低uPCR-24 h 达50.2%，安慰剂组则增加了2.1%，两组之间的差异达到51.2%；斯贝利单抗安全性数据良好，所有治疗相关不良事件（AE）、重度AE、严重AE发生率均不高于安慰剂，且无死亡病例[16]。期待后续完整研究结果的发布。
四
小结
基于传统治疗策略，绝大多数患者均会在预期寿命内发生肾衰竭。Gd-IgA1的过量产生与B细胞活化和类型转换重组异常密切相关。APRIL是影响B细胞活性的关键介质之一，在IgA肾病发病中的作用明确。
APRIL抑制剂斯贝利单抗通过特异性抑制APRIL，可以从源头上减少致病性IgA产生。其临床II期研究和III期研究中期结果显示，斯贝利单抗可安全、有效改善IgA肾病患者蛋白尿水平，延缓肾功能进展，或为IgA肾病精准治疗带来新选择。
林洪丽教授对此进行了点评：本次专题聚焦APRIL靶点，为IgA肾病治疗提供了全新视角。针对APRIL靶点的斯贝利单抗能够从源头上减少致病性IgA产生，II期和III期研究数据显示，其可显著降低患者蛋白尿、延缓肾功能下降，且安全性良好。期待未来更多临床数据为治疗策略优化提供循证依据，帮助改善患者长期预后。
本文专家
吕继成 教授
北京大学第一医院
教授、主任医师、博士研究生导师
• 国际 IgA 肾病联盟（IIgANN）研究科学委员会委员
• 中国医师协会循证医学专委会肾脏学组委员兼秘书长
• 国家杰出青年基金获得者（2019）
• 科技部中青年科技创新领军人才（2018）
• 国家自然基金优秀青年基金获得者（2013）
• 教育部新世纪优秀人才（2012）
• Lancet、Nature Review Primer、Kidney Int、AJKD 等杂志审稿人
• 主要研究方向 IgA 肾病发病机制及治疗；慢性肾脏病循证医学研究
– 发表 SCI 论文 100 多篇，包括 Lancet、JAMA、Eur Heart J、JASN、KI、AJKD 等期刊，多项成果影响了国际肾炎领域及高血压领域指南的修订；
– 开发了包括 IgA 肾病 I 类新药（first-in-class）、无创诊断试剂盒以及居家肾功能检测仪器等多项转化成果，转化金额人民币超过 2 亿。
林洪丽 教授
大连医科大学肾脏病研究所所长
大连医科大学附属第一医院肾内科主任
主任医师，二级教授，博士研究生导师
• 中国医师协会肾脏内科分会副会长
• 中华医学会肾脏病学分会副主任委员
• 中国肾脏药理学会副主任委员
• 中国医院协会血液净化中心分会副主任委员
• 辽宁省医学会肾脏病学分会主任委员
• 辽宁省医师协会肾病学医师分会会长
• 辽宁省肾脏病临床医学研究中心主任
• 获教育部新世纪优秀人才，国务院特殊津贴
• 获中国医师奖，国之名医·优秀风范
• 承担国家卫计委公益性行业专项，国家自然科学重点项目等国家级项目 20 余项，在 KI、Molecular Therapy、Biomaterial 等杂志发表 SCI 论文 120 余篇。
参考文献
[1]. 中国IgA肾病协作组（IIgANN⁃China）科学委员会 中华预防医学会肾脏病预防与控制专业委员会 . 中国成人 IgA 肾病及 IgA 血管炎肾炎临床实践指南（2025）[J]. 中华内科杂志, 2025, 64(10): 918-944.
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[3]. Nephrol Dial Transplant. 2025 May 30;40(6):1137-1146.
[4]. Am J Nephrol. 2025 Aug 6:1-17.
[5]. Front Nephrol. 2024 Feb 1:3:1346769
[6]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Feb 26;101(11):3903-3908.
[7]. Han SS, et al. J Am Soc Nephrol. 2016 Nov;27(11):3430-3439.
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[9]. Han SS, et al. J Am Soc Nephrol. 2016 Nov;27(11):3430-3439.
[10]. Kidney Int. 2020 Feb;97(2):340-349.
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[13]. Cheung CK, et al. Nat Rev Nephrol. 2025 Jan;21(1):9-23.
[14]. Myette JR, et al. Kidney Int. 2019 Jul;96(1):104-116
[15]. Mathur M, et al. N Engl J Med. 2024 Jan 4;390(1):20-31.
[16]. https://www.otsuka-us.com/news/otsuka-sibeprenlimab-phase-3-data-show-statistically-significant-and-clinically-meaningful
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